Oncología (Barcelona)
versión ISSN 0378-4835
Oncología (Barc.) v.27 n.7 Madrid jul. 2004
RADIOTERAPIA Y HORMONOTERAPIA
Cáncer de próstata
A. Zapatero
Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid
A lo largo de las dos últimas décadas han emergido dos nuevos conceptos encaminados a mejorar los resultados en los pacientes con cáncer de próstata localizado, fundamentalmente la intensificación o escalada de dosis con nuevas tecnologías de radioterapia, como la radioterapia conformacional 3D (RTC-3D) con o sin intensidad modulada (IMRT) o la braquiterapia transperineal 3D y por otro, el empleo combinado de radioterapia y supresión androgénica1.
1. Radioterapia conformacional 3D e intensificación de dosis en cáncer de próstata localizado
La evidencia publicada procedente de estudios retrospectivos, estudios prospectivos fase I y II tanto mono-institucionales como de grupos cooperativos y finalmente de ensayos aleatorizados fase III, parece haber confirmado las hipótesis de trabajo desarrolladas a finales de los ochenta con la nueva tecnología de radioterapia conformacional tridimensional (RTC3D)2-7. A saber: 1) Que la RTC3D comparada con RT convencional permite disminuir de forma significativa la morbilidad derivada; 2) Que existe una relación dosis respuesta en el cáncer de próstata; 3) Que es posible y seguro incrementar la dosis de radiación en el volumen tumoral sin aumentar la toxicidad en tejidos sanos; 4) Que este aumento de la dosis ha conseguido un aumento significativo en el control bioquímico y control local, y en última instancia un aumento probable de la supervivencia.
Este efecto (dosis-respuesta) ampliamente documentado en los ensayos de intensificación de dosis en cáncer de próstata, ha resultado más evidente en pacientes considerados de "riesgo intermedio". En los pacientes con enfermedad de bajo riesgo, todavía existe controversia sobre si benefician o no de dosis altas de radiación, si bien datos procedentes de estudios monoinstitucionales (MSKCC) como cooperativos (ref de D'Amico (ASTRO 2003) parecen confirmar una dosis respuesta8, 9. Finalmente, los pacientes de alto riesgo, con potencial mortalidad derivada de enfermedad micrometastásica oculta al diagnóstico, aunque parecen beneficiarse localmente de un aumento de la dosis de radiación, su impacto en supervivencia es aún limitado. En este sentido, hay que tener en cuenta que puede resultar muy difícil separar los datos de la enfermedad localmente avanzada de una población muy extensa de pacientes con cáncer de próstata con al menos uno de los factores considerados de alto riesgo (PSA > 20 ng/ml, o Gleason > 7). Los ensayos actuales en marcha, como el RTOG P-0126, servirán no sólo de validación de la evidencia actual, sino que proporcionarán información adicional sobre toxicidad, resultados histopatológicos y de calidad de vida.
2. Supresión androgénica en combinación con radioterapia
La justificación para combinar la supresión androgénica con la radioterapia radical procede de datos experimentales y de la práctica clínica. Es bien conocido que la ablación androgénica produce disminución del volumen tumoral (citorreducción). Esta reducción resultaría en una disminución de la hipoxia tumoral, aumentando por tanto la radiosensibilidad. Asociado, está descrito un enlentecimiento del ciclo celular mediado por el bloqueo androgénico que implicaría una disminución de la repoblación celular durante la irradiación. Estudios recientes indican que la deprivación androgénica puede producir muerte celular por apoptosis. Sobre esta base se ha especulado que la administración concurrente o secuencial de supresión androgénica y radioterapia podría tener un efecto aditivo (confirmado en modelos animales) o inclusive supraaditivo10, 11, 12. Finalmente, la hormonoterapia administrada de forma adyuvante a radioterapia actuaría esterilizando las micrometástasis ocultas, mientras que la irradiación mataría las células tumorales independientemente de su hormonosensibilidad en un fenómeno de cooperación espacial similar al que ocurre con la radioquimioterapia.
Pero la cuestión importante es: ¿existe realmente un beneficio clínico para los pacientes con la asociación de hormonoterapia y radioterapia? En la actualidad, disponemos ya de los resultados maduros de múltiples estudios aleatorizados mono y multi-insitucionales, con más de 4.000 pacientes reclutados, que han estudiado el papel de la combinación de hormono-radioterapia en el cáncer de próstata localizado13-15.
Existen al menos 9 ensayos prospectivos aleatorizados que han investigado el beneficio potencial de la asociación de deprivación androgénica (mayoritariamente con goserelina) bien neoadyuvante y de corta duración (habitualmente menos de 6 meses), bien adyuvante y generalmente prolongada (entre dos años e indefinida) con radioterapia externa radical en pacientes con cáncer de próstata localizado13-21 (Tabla I).
Todos estos ensayos (muchos de ellos pre-PSA) han empleado RT a dosis convencional entre 65.0 y 70 Gy. Generalmente, el volumen de irradiación incluía de alguna forma y en una primera fase cadenas ganglionares pélvicas (45.0-50.0 Gy). Los criterios de inclusión eran extensos (T1-T4, N0-pN+, cuaquier grado Gleason) y no se estratificaba por subgrupos de riesgo. Finalmente, la gran mayoría tampoco incluía al diagnóstico análisis por PSA.
De estos 9 ensayos la mayoría han confirmado que la combinación de radioterapia y supresión androgénica se asocia a un beneficio significativo en control bioquímico, loco-regional y en la supervivencia libre de metástasis. Pero sólo el ensayo de Bolla ha demostrado beneficio significativo en la supervivencia global y causa-específica en toda su serie. De forma adicional, tanto la actualización de los ensayos RTOG 85-31 y RTOG 92-0, como su metaanálisis, confirman este impacto positivo en supervivencia con la adición de supresión androgénica prolongada en subgrupos desfavorables con Gleason 8-10.
Las potenciales conclusiones derivadas de estos ensayos de deprivación androgénica en combinación con radioterapia convencional, parecen confirmar un beneficio en supervivencia global para aquellos pacientes con enfermedad del alto riesgo (T3-4 y Gleason 8-10) cuando se utilizan esquemas de hormonoterapia prolongada (> 2 años), y posiblemente para pacientes con T3 y Gleason < 6 con hormonoterapia corta neoadyuvante.
3. ¿Cuál es el papel de la deprivación androgénica en combinación con radioterapia 3D en intensificación de dosis?
Debido a que los ensayos aleatorizados fase III que han demostrado beneficio con el empleo de DA (Tabla II) han empleado de forma exclusiva dosis de radiación convencionales entre 65.0 Gy y 70.0 Gy, la cuestión que se deriva a continuación, de si el empleo de DA podría conducir a un beneficio adicional en pacientes tratados con RTC-3D a dosis altas, está sin resolver. En la actualidad no existe ningún ensayo aleatorizado publicado en este sentido. Aunque diversos autores han presentado resultados de estudios prospectivos y retrospectivos mono-institucionales tratando de contestar esta controversia,22-24 los datos han sido contradictorios.
Gran parte de estos estudios han empleado cursos cortos de supresión androgénica (neoadyuvante y concomitante) en general menor de 6 meses. Mientras que la mayoría no han encontrado beneficio significativo en control bioquímico con esta asociación hormono-radioterapia, algunos han publicado incluso una mayor incidencia de complicaciones tardías con la combinación de tratamientos.
Las cuestiones que surgen a continuación son: a) si la supresión androgénica podría sustituir la intensificación de dosis en los pacientes de riesgo y b) si existe una potenciación de la morbilidad aguda o tardía derivada del empleo de la combinación de tratamientos. Confiamos que estas y otras cuestiones serán contestadas en los ensayos aleatorizados que se encuentran en marcha.
versión ISSN 0378-4835
Oncología (Barc.) v.27 n.7 Madrid jul. 2004
RADIOTERAPIA Y HORMONOTERAPIA
Cáncer de próstata
A. Zapatero
Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid
A lo largo de las dos últimas décadas han emergido dos nuevos conceptos encaminados a mejorar los resultados en los pacientes con cáncer de próstata localizado, fundamentalmente la intensificación o escalada de dosis con nuevas tecnologías de radioterapia, como la radioterapia conformacional 3D (RTC-3D) con o sin intensidad modulada (IMRT) o la braquiterapia transperineal 3D y por otro, el empleo combinado de radioterapia y supresión androgénica1.
1. Radioterapia conformacional 3D e intensificación de dosis en cáncer de próstata localizado
La evidencia publicada procedente de estudios retrospectivos, estudios prospectivos fase I y II tanto mono-institucionales como de grupos cooperativos y finalmente de ensayos aleatorizados fase III, parece haber confirmado las hipótesis de trabajo desarrolladas a finales de los ochenta con la nueva tecnología de radioterapia conformacional tridimensional (RTC3D)2-7. A saber: 1) Que la RTC3D comparada con RT convencional permite disminuir de forma significativa la morbilidad derivada; 2) Que existe una relación dosis respuesta en el cáncer de próstata; 3) Que es posible y seguro incrementar la dosis de radiación en el volumen tumoral sin aumentar la toxicidad en tejidos sanos; 4) Que este aumento de la dosis ha conseguido un aumento significativo en el control bioquímico y control local, y en última instancia un aumento probable de la supervivencia.
Este efecto (dosis-respuesta) ampliamente documentado en los ensayos de intensificación de dosis en cáncer de próstata, ha resultado más evidente en pacientes considerados de "riesgo intermedio". En los pacientes con enfermedad de bajo riesgo, todavía existe controversia sobre si benefician o no de dosis altas de radiación, si bien datos procedentes de estudios monoinstitucionales (MSKCC) como cooperativos (ref de D'Amico (ASTRO 2003) parecen confirmar una dosis respuesta8, 9. Finalmente, los pacientes de alto riesgo, con potencial mortalidad derivada de enfermedad micrometastásica oculta al diagnóstico, aunque parecen beneficiarse localmente de un aumento de la dosis de radiación, su impacto en supervivencia es aún limitado. En este sentido, hay que tener en cuenta que puede resultar muy difícil separar los datos de la enfermedad localmente avanzada de una población muy extensa de pacientes con cáncer de próstata con al menos uno de los factores considerados de alto riesgo (PSA > 20 ng/ml, o Gleason > 7). Los ensayos actuales en marcha, como el RTOG P-0126, servirán no sólo de validación de la evidencia actual, sino que proporcionarán información adicional sobre toxicidad, resultados histopatológicos y de calidad de vida.
2. Supresión androgénica en combinación con radioterapia
La justificación para combinar la supresión androgénica con la radioterapia radical procede de datos experimentales y de la práctica clínica. Es bien conocido que la ablación androgénica produce disminución del volumen tumoral (citorreducción). Esta reducción resultaría en una disminución de la hipoxia tumoral, aumentando por tanto la radiosensibilidad. Asociado, está descrito un enlentecimiento del ciclo celular mediado por el bloqueo androgénico que implicaría una disminución de la repoblación celular durante la irradiación. Estudios recientes indican que la deprivación androgénica puede producir muerte celular por apoptosis. Sobre esta base se ha especulado que la administración concurrente o secuencial de supresión androgénica y radioterapia podría tener un efecto aditivo (confirmado en modelos animales) o inclusive supraaditivo10, 11, 12. Finalmente, la hormonoterapia administrada de forma adyuvante a radioterapia actuaría esterilizando las micrometástasis ocultas, mientras que la irradiación mataría las células tumorales independientemente de su hormonosensibilidad en un fenómeno de cooperación espacial similar al que ocurre con la radioquimioterapia.
Pero la cuestión importante es: ¿existe realmente un beneficio clínico para los pacientes con la asociación de hormonoterapia y radioterapia? En la actualidad, disponemos ya de los resultados maduros de múltiples estudios aleatorizados mono y multi-insitucionales, con más de 4.000 pacientes reclutados, que han estudiado el papel de la combinación de hormono-radioterapia en el cáncer de próstata localizado13-15.
Existen al menos 9 ensayos prospectivos aleatorizados que han investigado el beneficio potencial de la asociación de deprivación androgénica (mayoritariamente con goserelina) bien neoadyuvante y de corta duración (habitualmente menos de 6 meses), bien adyuvante y generalmente prolongada (entre dos años e indefinida) con radioterapia externa radical en pacientes con cáncer de próstata localizado13-21 (Tabla I).
Todos estos ensayos (muchos de ellos pre-PSA) han empleado RT a dosis convencional entre 65.0 y 70 Gy. Generalmente, el volumen de irradiación incluía de alguna forma y en una primera fase cadenas ganglionares pélvicas (45.0-50.0 Gy). Los criterios de inclusión eran extensos (T1-T4, N0-pN+, cuaquier grado Gleason) y no se estratificaba por subgrupos de riesgo. Finalmente, la gran mayoría tampoco incluía al diagnóstico análisis por PSA.
De estos 9 ensayos la mayoría han confirmado que la combinación de radioterapia y supresión androgénica se asocia a un beneficio significativo en control bioquímico, loco-regional y en la supervivencia libre de metástasis. Pero sólo el ensayo de Bolla ha demostrado beneficio significativo en la supervivencia global y causa-específica en toda su serie. De forma adicional, tanto la actualización de los ensayos RTOG 85-31 y RTOG 92-0, como su metaanálisis, confirman este impacto positivo en supervivencia con la adición de supresión androgénica prolongada en subgrupos desfavorables con Gleason 8-10.
Las potenciales conclusiones derivadas de estos ensayos de deprivación androgénica en combinación con radioterapia convencional, parecen confirmar un beneficio en supervivencia global para aquellos pacientes con enfermedad del alto riesgo (T3-4 y Gleason 8-10) cuando se utilizan esquemas de hormonoterapia prolongada (> 2 años), y posiblemente para pacientes con T3 y Gleason < 6 con hormonoterapia corta neoadyuvante.
3. ¿Cuál es el papel de la deprivación androgénica en combinación con radioterapia 3D en intensificación de dosis?
Debido a que los ensayos aleatorizados fase III que han demostrado beneficio con el empleo de DA (Tabla II) han empleado de forma exclusiva dosis de radiación convencionales entre 65.0 Gy y 70.0 Gy, la cuestión que se deriva a continuación, de si el empleo de DA podría conducir a un beneficio adicional en pacientes tratados con RTC-3D a dosis altas, está sin resolver. En la actualidad no existe ningún ensayo aleatorizado publicado en este sentido. Aunque diversos autores han presentado resultados de estudios prospectivos y retrospectivos mono-institucionales tratando de contestar esta controversia,22-24 los datos han sido contradictorios.
Gran parte de estos estudios han empleado cursos cortos de supresión androgénica (neoadyuvante y concomitante) en general menor de 6 meses. Mientras que la mayoría no han encontrado beneficio significativo en control bioquímico con esta asociación hormono-radioterapia, algunos han publicado incluso una mayor incidencia de complicaciones tardías con la combinación de tratamientos.
Las cuestiones que surgen a continuación son: a) si la supresión androgénica podría sustituir la intensificación de dosis en los pacientes de riesgo y b) si existe una potenciación de la morbilidad aguda o tardía derivada del empleo de la combinación de tratamientos. Confiamos que estas y otras cuestiones serán contestadas en los ensayos aleatorizados que se encuentran en marcha.
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